Nueva estrategia logra que los tumores se autodestruyan al activar su propia respuesta inmunitaria

¿Y si el cáncer pudiera ser inducido a destruirse a sí mismo?
Científicos del MIT han desarrollado una innovadora estrategia que convierte a las propias células tumorales en aliadas del sistema inmunitario. En lugar de atacar al tumor desde fuera, esta terapia experimental lo hace desde dentro, activando su “botón de autodestrucción” y potenciando el efecto de las inmunoterapias actuales.

Al estimular a las células cancerosas para que produzcan una molécula que activa una vía de señalización en las células inmunitarias cercanas, investigadores del MIT (Estados Unidos) han encontrado una manera de obligar a los tumores a desencadenar su propia destrucción.

UNA VÍA QUE CONVIERTE AL TUMOR EN SU PROPIO ENEMIGO

La activación de esta vía de señalización, conocida como vía cGAS-STING, resultó aún más eficaz al combinarse con fármacos inmunoterapéuticos existentes, conocidos como inhibidores de puntos de control, en un estudio con ratones. Este tratamiento combinado logró controlar el crecimiento tumoral.

Los investigadores activaron la vía cGAS-STING en células inmunitarias mediante ARN mensajero administrado a células cancerosas. Este método podría evitar los efectos secundarios de administrar grandes dosis de un activador de STING y aprovecha un proceso natural del organismo. Según los investigadores, esto facilitaría el desarrollo de un tratamiento para pacientes.

“Nuestro enfoque aprovecha la propia maquinaria del tumor para producir moléculas inmunoestimulantes, creando una poderosa respuesta antitumoral”, desarrolla Natalie Artzi, científica investigadora principal del Instituto de Ingeniería Médica y Ciencia del MIT, profesora asociada de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard, miembro del profesorado principal del Instituto Wyss de Ingeniería Inspirada Biológicamente de Harvard y autora principal del estudio.

“Al aumentar los niveles de cGAS dentro de las células cancerosas, podemos mejorar la eficacia de la administración -en comparación con la focalización en las células inmunitarias, más escasas en el microambiente tumoral- y estimular la producción natural de cGAMP, que a su vez activa las células inmunitarias localmente”, explica. “Esta estrategia no solo fortalece la inmunidad antitumoral, sino que también reduce la toxicidad asociada a la administración directa de agonistas de STING, lo que nos acerca a inmunoterapias contra el cáncer más seguras y eficaces”.

RESULTADOS PROMETEDORES EN MODELOS ANIMALES

Utilizando un modelo de melanoma en ratones, los investigadores evaluaron el potencial de su nueva estrategia para eliminar células cancerosas. Inyectaron ARNm que codificaba cGAS, encapsulado en nanopartículas lipídicas, en los tumores. Un grupo de ratones recibió este tratamiento únicamente, otro recibió un inhibidor de punto de control inmunológico y un tercero recibió ambos tratamientos.

Administrados individualmente, tanto cGAS como el inhibidor de punto de control inhibieron significativamente el crecimiento tumoral. Sin embargo, los mejores resultados se observaron en los ratones que recibieron ambos tratamientos. En este grupo, los tumores se erradicaron por completo en el 30% de los ratones, mientras que en los grupos que recibieron solo un tratamiento no se logró la eliminación total de ningún tumor.

Un análisis de la respuesta inmunitaria demostró que el tratamiento con ARNm estimuló la producción de interferón, así como de muchas otras moléculas de señalización inmunitaria. Se activaron diversas células inmunitarias, incluidos macrófagos y células dendríticas. Estas células ayudan a estimular a las células T, que posteriormente pueden destruir las células cancerosas.

Los investigadores lograron provocar estas respuestas con tan solo una pequeña dosis de cGAMP producido por células cancerosas, lo que podría ayudar a superar uno de los posibles obstáculos para el uso de cGAMP como terapia: se requieren dosis elevadas para estimular una respuesta inmunitaria, y estas dosis pueden provocar inflamación generalizada, daño tisular y reacciones autoinmunitarias.

Cuando se inyecta solo, el cGAMP tiende a dispersarse por el cuerpo y se elimina rápidamente del tumor, mientras que, en este estudio, las nanopartículas de ARNm y el cGAMP permanecieron en el sitio tumoral.

“Los efectos secundarios de esta clase de moléculas pueden ser bastante graves, y una de las ventajas potenciales de nuestro enfoque es que se puede contrarrestar potencialmente cierta toxicidad que podría observarse si se administran las moléculas libres”, dice Cryer.

PRÓXIMOS PASOS: HACIA UNA APLICACIÓN MÁS AMPLIA

Los investigadores esperan ahora adaptar el sistema de administración para que pueda aplicarse mediante inyección sistémica, en lugar de inyectarlo directamente en el tumor. También planean probar la terapia de ARNm en combinación con quimioterapia o radioterapia que dañan el ADN, lo que podría aumentar su eficacia al disponer de una mayor cantidad de ADN bicatenario para activar la síntesis de cGAMP.